A sejtbehatoló peptidek{0}} szerepe és szintézise

A sejtmembránon való áthatolás és a sejtbe való bejutás előfeltétele számos olyan biológiai makromolekula működésének, amelyek a sejteket célozzák meg. A biomembrán biológiai barrier funkciója azonban megakadályozza számos makromolekuláris anyag bejutását a sejtbe, így nagymértékben korlátozza ezen anyagok terápiás alkalmazását. Ezért sürgős megoldásra szoruló probléma, hogyan irányítsuk ezeket az anyagokat a sejtmembránon való áthatolásra. A biológiai makromolekulák sejtmembránba való behatolását közvetítő jelenlegi módszerek főként a sejtbehatoló peptideket (sejtpenetráló peptideket, CPP-ket), liposzómákat, adenovírust, nanorészecskéket, szellemsejteket stb. tartalmazzák, míg a CPP-k A polipeptidek olyan típusa, amely közvetlenül áthatol a sejtmembránon, és nem-receptorban lép be a sejtbe. nem-klasszikus endocitózisos módon. Hosszúságuk általában nem haladja meg a 30 aminosavat, és bázikus aminosavakban gazdagok. Az aminosavszekvencia általában pozitív töltésű.

1humán immundeficiencia vírus transzkripciós aktivátor TAT (humán immundeficiencia vírus-1 transzkripciós aktivátor, HIV-1 TAT) Ez az első felfedezett sejtbehatoló peptid, amely nem mérgező és hatékony módon jut be a sejtekbe.

sejtbehatoló peptid (sejtpenetráló peptidek, CPP-k) Fontos tulajdonsága, hogy különféle méretű és tulajdonságú biológiailag aktív anyagokat képes bevinni a sejtekbe, beleértve a kis molekulájú vegyületeket, színezékeket, peptideket és peptid nukleinsavakat (peptid nukleinsav, PNA), fehérjét, plazmid DNS-t, siRNS-t, szuperparamágneses részecskéket, lipphamágnes 20-at. részecskék stb. Ez a tulajdonság lehetőséget ad arra, hogy a célzott gyógyszerek jó hordozóivá váljanak.

CPP-k Vektorként előnye az alacsony toxicitás és nincs sejttípus-korlátozás, bár CPP-k Különféle anyagokat tud szállítani a sejtekbe, de gyakorlati alkalmazásai leginkább oligopeptidekre, fehérjékre és oligonukleotidokra (oligonukleotidok, ON-ok) vagy hasonló sejttranszportokra koncentrálnak.
 

Különböző sejt-penetráló peptidek (CPP) Különböző transzmembrán mechanizmusok, egy sejt-penetráló peptid (CPP) A konkrét mechanizmus számos paramétertől függ, mint például a molekulamérettől (hordozó anyagok), a hőmérséklettől, a sejttípustól és a sejten belüli és kívüli stabilitástól. sejtbehatoló peptid (CPP) A sejtekbe való bejutás konkrét mechanizmusa jelenleg nem tisztázott. A népszerű spekulációk közé tartozik a következő három:
V: Fordított kolloid részecske modell (fordított micella modell),CPP-k A foszfolipid molekulák sejtmembránon való mozgása révén fordított kolloid szerkezet jön létre, amely bejut a citoplazmába.
B: Közvetlen behatolás,azaz pórusszerkezet modell (pórusképző modell), CPP-k Transzmembrán pórusszerkezetet alakítanak ki a sejtmembránon és bejutnak a citoplazmába.
C: Sejtfelvétel endocitózissal.
forrás: A sejtbe{0}}penetráló peptidek és terápiás alkalmazásaik, Victoria Sebbage, BioscienceHorizons, 2. kötet, 1. szám, 2009. március.

Sejtbehatoló peptidek (pl. HIV TAT) Kétféleképpen juthat be a sejtekbe: közvetlen penetrációval és endocitózissal. A HIV TAT vagy az egyszerű poliarginint hatékony gyógyszerhordozónak lehetne megtervezni, de a CPP (mint a HIV TAT) A membrántranszport mikéntje még mindig nem világos.
egyszerű HIV TAT Hogyan segítik elő a sejtbejutási mechanizmusokat, például a közvetlen penetrációt és az endocitózist? Gerard Wongtól A laboratórium kutatói különböző körülmények között vizsgálták a HIV TAT-ot, hogyan lép kölcsönhatásba a citoplazmatikus membránnal, a citoszkeletonnal és a specifikus membránreceptorokkal, ezáltal többféle transzportpályát indukál.

Érdekes módon a TAT Ugyanazzal a szekvenciával különböző körülmények között különböző reakciók lejátszódhatnak, így a sejtmembránnal, a citoszkeletonnal és a specifikus receptorokkal kölcsönhatásba lépve többféle transzportút is létrejöhet.

CPP Nagyon érzékeny kapcsolat van a transzmembrán mechanizmus és a polipeptid szekvencia között. Ha egy tisztán hidrofil CPP-ben Hidrofób maradék hozzáadása teljesen megváltoztathatja a szállítási mechanizmusát. Például a legegyszerűbb CPP prototípus-poliarginin (polyR), Indukálhatja transzmembrán pórusszerkezetek kialakulását a sejtmembránon. A hidrofób aminosavak pozitív görbületet képeznek a sejtmembránba való beépüléssel. Az arginin egyidejűleg pozitív és negatív görbületet is képezhet. A lizin csak egy irányba tud negatív görbületet kialakítani. Ez azt jelenti, hogy az arginin és a lizin között /A hidrofóbok között kompenzációs kapcsolat van.

Ha a hidrofóbság hozzájárul a negatív Gauss-görbülethez (Gauss-görbület), akkor miért TAT Mi a helyzet a peptid viszonylag alacsony hidrofób tartalmával? Az ok a CPP-kben rejlik. Mindegyik a lehető legkevesebb hidrofób csoportot használja a nyereg-hajlítási görbület kialakításához. A szekvenciabeli különbségek valószínűleg csak átmeneti pórusszerű-transzmembrán struktúrákat indukálnak a membránban, ami egy pár CPP-t hoz létre a rövidebb pórusélettartam érdekében. mert CPP A TAT peptidek aminosavösszetétele receptorokkal vagy anélkül is közvetítheti az endocitózist.